Svetsku slavu stekao je 1964. godine kultnim filmom „Za šaku dolara“ (muziku je potpisao imenom Dan Savio), a zatim je narednih godina nastavio uspešnu karijeru radeći muziku za ostvarenja kao što su „Dobar, loš, zao“ i „Bilo jednom na Divljem zapadu“ (za ovaj film Serđo Leone je tražio od Morikonea da završi muziku pre početka snimanja filma). Kasnije je Enio Morikone nastavio saradnju sa Leoneom u poznatom filmu „Bilo jednom u Americi“, ali i sa uspešnim rediteljima kao što su Džon Karpenter (njegovo ostvarenje „The Thing“), zatim Brajan de Palma („Nesalomivi“), a proslavio se i muzikom za filmove „The Mission“, „Lolita“, „Malena“, „Mission to Mars“, Fatelles“ i „Cinema Paradiso“ (muziku za ovaj film radio je zajedno sa sinom Andreom).
Tokom karijere dobio je više od četrdeset priznanja i nagrada za svoj rad, pa ga smatraju drugim nagrađivanim kompozitorom u svetu. Osamdesetogodišnji muzičar postao je inspitacija mnogim muzičarima iz različitih žanrova. Popularna grupa „Metallica“ koristila je melodiju „The Ecstasy of Gold“ iz filma „Dobar, loš, zao“ kao uvod u svoj koncert, a istu kompoziciju snimili su i na albumu „S&M“. Morikoneovu poznatu melodiju koristila je na koncertima i pank grupa „The Ramones“, zatim „The Mars Volta“, reper Džej Zi i mnogi drugi. Prošle godine objavljen je album „We All Love Ennio Morricone“ koji je posvećen čuvenom kompozitoru a na njemu su učestvovali i Selin Dion, „Metallica“, Brus Springstin“, Andrea Bočeli, Rodžer Voters...
Enio Morikone je oženjen i ima četvoro dece.
